密西西比河干流发源于苏必利尔湖以西,美国明尼苏达州西北部海拔501米的、小小的艾塔斯卡湖.
水文：
流域广阔,各地气候条件不一,因而河流各段的水文特征具有一定差异.上游河段纬度稍高,以春季融雪和雨水补给为主,4月出现全年最高水位,6月因降水增多,出现次高水位,洪水期3～7月,12月为枯水期.年平均流量 2900 立方米/秒 .冬季封冻 ,含沙量少.中游年平均流量 5800 立方米/秒,8月为洪水期,6 月出现最高水位,12 月为枯水期.由于西岸流经半干旱地区支流的汇入,河流含沙量增大 .下游自俄亥俄河汇入后 ,水量大增 ,年平均 径流量达1.34 万立方米/秒,6 月为洪水期 ,4 月出现最高水位,10月为枯水期,含沙量大.干流右岸以密苏里河为首,长度大、水量小、季节变化明显；左岸以俄亥俄河为首,长度小、水量大、季节变化缓和.流域内大部分为平原,为美国中南部提供了丰富的灌溉水源和工业、生活用水.但中下游河段因比降小、河漫滩广阔,过去每当春夏,河水暴涨,中游以下沿河低地极易泛滥成灾,有美洲尼罗河之称.
密西西比这样一条大河的水文一向是大力研究的对象,事实上,至1920年代人们普遍相信,对这条河的水文情况已有足够了解,而且已建成的控制设施已足可制服该河.然而1927年密西西比河下游发生了有史以来最大的洪灾,59,570平方公里以上的土地被淹,公路、铁路和电话线路等交通运输多处中断,农田、工厂甚至整座城镇一度泡入水中.大量财产被毁,至少250人丧命.河流工程师们开始重新审察密西西比河的水文问题.
自从1927年发生反常情况以来,主要支流注入密西西比河下游的平均流量受到悉心监测.主河道流经密西西比州维克斯堡（Vicksburg）的平均流量测定为16,131立方公尺/秒.一般而言,西面的支流是最不稳定的.春季和初夏达到高峰时,相当於冬季输入主河道水量的3～4倍.密西西比河上游及其支流约在同一时间(3～6月)达到最高水位,此时间内融雪之後便是初夏降雨.不过,这一地区冬季流量也十分可观.俄亥俄河流量高峰出现稍早,它在汇入密西西比河前不远处的伊利诺州梅特罗波利斯最大月平均流量通常出现在3月,此时俄亥俄河提供的流量能占密西西比河下游维克斯堡测到的流量的3/5以上.所以说,俄亥俄河是密西西比河下游发生洪水的主因.洪水可因下列情况而加剧：大平原上降雨早,初春突然出现热天使北部积雪融化,下游普降暴雨等等.出现上述情况时,下游河水溢出河岸,威胁大堤.支流被挡回,在大堤远侧形成湖泊.平时不超过2～3.5节(2.4哩/小时)的流量在主河道狭窄处可增加1倍.例如,维克斯堡监测站在1936年记录的冬季低流量仅2,655立方公尺/秒,次年高水位期所测到的流量为58,298立方公尺/秒.
密西西比河水及沉积物中来自城市、工业和农业的各种污染物已经测定.有机化合物和微量金属浓度较低,除水中自然存在者外,还来自工业和城市垃圾及农业和城市地区的排水.但在一些城市的下游已发现与人类垃圾有关的高浓度的微生物,并已确认为流入河水中的垃圾处理不当所致.如纽奥良下游中的浓度比该市上游的浓度高好几倍.在纽奥良所取的水样显示,溶解氧含量较高於生物氧需求量.据此可说明密西西比河污染程度不高.
水系：
如果将密苏里-杰佛逊（雷德罗克）水系的长度加在密苏里-密西西比汇流后的密西西比河上,则长度为5,971公里,居世界第4位.密西西比河主干长3,780公里,仅居世界第20位.密西西比河流量约为17,000立方公尺/秒（600,000立方尺/秒）,居世界第8位.密西西比河流域范围很广,众多的支流,联系着大半个美国的经济区域.整个水系流经美国本土48州中的31个州,加拿大的两个州.北起北美五大湖附近,南达墨西哥湾,南北长达2400公里,从西边的落基山到东南的阿巴拉契亚山地,东西宽约2700公里,全流域面积达322万平方公里,绝大部分在美国境内,占美国全部领土的2/5左右.在世界各大河流域面积中,仅次于南美洲的亚马逊河和非洲的刚果河,居世界第三位,比中国的长江的流域大一倍.
河源段从河源至明尼苏达州的圣保罗通航起点.河水清凉,静悄悄蜿蜒於有众多湖泊和沼泽的乡间低地.上游从圣保罗至密苏里州圣路易附近密苏里河河口.此段流经石灰岩峭壁之间,沿途经过明尼苏达、威斯康辛、伊利诺和爱荷华州吸收两岸河溪流水.正是这一河段取得了使操阿尔冈昆语的印第安人称之为「河流之父」的特性.自密苏里河汇入处至俄亥俄河口为中段,长322公里.密苏里河水流湍急,泥沙混浊,尤其在氾滥期,给清澈的密西西比河不但增加了流量,而且输入了大量泥沙.俄亥俄河在伊利诺州开罗汇入後,为密西西比河下游,该段河水丰满,河道宽广,两岸之间往往有2.4公里之距,成一棕色洪流,缓缓奔向墨西哥湾.
密西西比河的支流很多,比较重要的有54条,由于气候地貌等条件的异同,使东西两侧支流的水文特征截然不同.其中最主要的支流有俄亥俄河、密苏里河、阿肯色河、雷德河和田纳西河等.这些支流像一棵大树上的茂密的枝丫似的分布在整个流域之中.