1 492年10月,哥伦布一行先是到达巴哈马群岛,而后航行到了今天称之为古巴的地方.继而到达了伊斯帕尼奥拉（今天海地和多米尼加共和国的所在地,是一座岛屿）.他们在那里的河水中发现了少许黄金颗粒,当地一个印第安人部落的首领还赠送给哥伦布一个黄金面具.这一切都使他们产生了无限的遐想,他们仿佛看到了黄金遍野的诱人景象.
他们从搁浅的圣玛利亚号上拆下船骨,在伊斯帕尼奥拉建起了一座堡垒,这是欧洲人在西半球建立的第一个军事要塞.哥伦布给它起名叫纳维达（圣诞城）,并留下了39名船员,他们的任务是负责指挥印第安人寻找和储藏黄金.他们还抓获了更多的土著人,并把他们关押在其余的两只船上.在岛上,他们同印第安人打了一仗,原因是印第安人拒绝交换给他们那么多的弓箭.战斗中,两名阿拉瓦克旗人被长剑刺中,流血过多而死.一切结束之后,尼尼亚号和平塔号扬帆起航,朝着亚速尔群岛和西班牙方向驶去.当时天气已逐渐转冷,被押上船的印第安人中开始有人死亡.
在呈送给马德里王室的有关这次探险的报告中,哥伦布极尽夸张之能事.他宣称他已经到达了亚洲（实际是古巴）并在中国（实际是伊斯帕尼奥拉）沿海的一座岛屿上靠岸.他的描述真假掺半：
伊斯帕尼奥拉真是一个人间仙境,这里有崇山峻岭,也有平原牧场,处处富饶而美丽……这里有优良的海港,好得让人难以置信；这里有数不清的河流,而且绝大部分河里都含有金沙.……这里：还盛产香料,有大型的金矿和其他金属矿区. 根据哥伦布的描述,“凡是亲眼所见之人”,无不认为印第安人“心地淳朴,在各自的领地里无拘无束地生活.若有人向其索求物品,从来不予回绝,反而拿出来与大家分享……”在报告的最后,他祈求国王和王后再给他一点小小的资助,作为回报,他将在下一次远航之后给他们带回“要多少有多少的黄金……要多少有多少的奴仆”.他以宗教般的虔诚祈祷说：“永恒的上帝,圣明的主啊!赐福给那些明知不可为而为之的人们吧,保佑他们实现自己的愿望.”
由于哥伦布夸大其词的渲染和重金许诺,在第二次探险开始的时候,他居然拥有了一支包括17艘帆船和1200名船员的庞大船队.他们的目标很明确,就是奴隶与黄金.在加勒比海之中,他们一个岛屿一个岛屿地搜寻,见到印第安人就抓.但是随着欧洲人的企图逐渐昭然若揭,他们开始发现,越来越多的村庄在他们到达之时已是空无一人.到达海地的时候,他们发现,原先留守在纳维达城堡的海员,已经在一场战斗中被印第安人全部杀死了.原因很简单,他们成群结伙地在岛上乱闯,寻找黄金
这一次,哥伦布还是从海地的这个军事基地出发,深入到岛屿内部,一次又一次地探险寻宝,结果却令人大失所望,根本没有什么金矿.迫不得已,他们只好满载着其他一些收获物返回西班牙.1495年,他们继续大规模地从事掠夺贩卖奴隶的活动.约有1500名阿拉瓦克族男女,包括儿童,被抓来关在一起,由西班牙人和猎狗看管着.后来,又从中挑出500名体格健壮者装载上船.这500人中,有200人死于航行途中,其余的一运回西班牙,就被城镇中的神父、主教们拿到市场上出售.
由于俘获到的奴隶死亡太多,哥伦布分给大家的这一额外收益自然也大打折扣,但他不得不兑现曾经许下的诺言：把黄金装满船.在他们的想象中,海地的谢戈省应该有大片的金矿.于是他们下令,所有14岁以上的印第安人,必须在三个月内交出定数量的黄金,每个人在交完之后,要在脖子上套上一个铜圈,作为完成任务的标记.凡脖子上没有铜圈的,将被剁去双手,直至失血过多而死.
想完成这项差事实际上是渺无希望的.即使能从河流中淘得一些,那也仅仅是一些细小的黄金沙粒.所以,印第安人选择了逃跑.而一旦被猎犬追回米,便会遭到杀戮.
面对身着盔甲、腰佩长剑、骑着战马的西班牙殖民者,印第安人奋起反抗.而他们一旦被西班牙人抓获,不是被吊死就是被烧死.印第安人开始服食有毒的木薯,大规模地自杀.还亲手杀死婴幼儿,以“拯救”他们免遭西班牙人的毒手.在两年的时间里,通过谋杀、残害、自杀等方式,25万阿拉瓦克人中已有一半死掉了.
要找到黄金是不可能了,于是,可供役使的印第安人在西班牙人眼里便成了巨大的财富.这些被抓来的印第安人被当作奴隶在庄园里劳作,这就是后来所称的“监护制”.他们的劳动强度超出了常人忍受的范围,结果导致数以万计的人死亡.至1515年,印第安人还有大约5万人.到1550年,就仅剩500人了.而据1650年的一份报告显示,最初的阿拉瓦克印第安人和他们的后裔,此时岛上已经没有了.
有关哥伦布的船队到达该岛之后发生的许多事情,其主要的、也是唯一的消息来源是巴托洛梅·德—拉斯卡塞斯（一个年轻传教士）的讲述.他参与了对古巴的征服活动,并曾一度拥有一个役使印第安人劳作的种植园.但后来他不仅放弃了种植园,而且强烈批评西班牙所犯下的暴行.拉斯卡塞斯抄录了哥伦布的航海日记,并在50多岁的时候开始编写多卷本的《印第安人史》.
关于西班牙人是如何对待印第安人,拉斯卡塞斯写道：
“无数的证据……证明,温文和善、爱好和平是印第安人的天性……但是我们却做了些什么呢?煽动仇恨、疯狂掠夺,大肆屠杀、糟蹋破坏.对此我们已经习以为常.即使他们偶尔杀死了我们的某一个人,我们也表现得麻木不仁.……而对这真实的一切,我们的海军上将（哥伦布）却熟视无睹,对他的手下听之任之.取悦国王之心如此急切.怎能不使他对印第安人犯下滔天的罪行…… ” 要想达到彻底控制的目的,就必然要采取十足的暴力.西班牙殖民者“从不把捅上印第安人十几、二十几刀,或是从他们身上拉下几片肉来一试刀刃的快利,当作一回事.”拉斯卡塞斯讲述了这样一个经历；“有一天,两个所谓的基督教徒遇见两个印第安小男孩,他们每人带着一只鹦鹉.两个基督徒从孩子们手中夺走了鹦鹉,并砍下两个孩子的头来取乐.”
在土著男子被遣送到很远的地方去采矿时,他们的妻于仍被留在田里从事耕种.她们被强迫去开山造田,种植木薯.
“夫妻之间八至十个月才能团聚一次,而当这唯一的相见来临时,双方都已是精疲力尽,神情沮丧……他们不再生育.至于新生儿,也因为母亲超负荷劳作和忍饥挨饿造成无奶可喂而早早夭折.也正因为这样,我在古巴的时候,三个月内就看到有7000名儿童死去,甚至一些母亲还在极度绝望之中亲手溺死自己的孩子.……就这样,丈夫们死在矿区,妻子们在劳作中倒毙,孩子们则由于缺奶而夭亡……曾经富庶繁盛、人丁兴旺的小岛,一时间人口锐减,满目萧条.……我亲眼目睹了这些丧失人性的所作所为,现在一提起笔来,仍不寒而栗.”1508年,拉斯卡塞斯到达伊斯帕尼奥扎时,他写道“这个岛上,包括印第安人在内,共有6万人,也就是说,从1494年到1508年间,由于战争、贩卖奴隶和开采金矿而导致的非正常死亡人数已经超过了300万,这真让我们的后人无法想象.”
急于想占有所发现的土地和财富的国王和皇后命令哥伦布马上返航回伊斯帕尼奥拉.一支包括17艘船和1200船员的巨大船队,在不到5个月的时间内就组建完成了.这次殖民远征在当地欧洲派出去的远征中要算是规模最大的一次.哥伦布把自己的弟弟迪戈也带上做他的助手.本次远征的目的是要哥伦布在那里建一个永久殖民地,使当地土著人归顺,还要搞明白古巴是否真的是亚洲的一部分.
这次远航出发时与首次时不同,船队是在喇叭伴奏下,堂皇地从良港加的斯出发的.而第一次是从沿河的一个小镇出发的.其时正是1493年9月25日.为了找到印第安人提示的位于伊斯帕尼奥拉东南方的一些大岛,船队从加那利群岛出发以后,航向定得比上次更靠南了一些.11月3日,正是礼拜天,礼拜天在西班牙语就是迪斯多米尼 （意为主日）,由于在当天他们发现了一个风景秀美的海岛,哥伦布就把多米尼加作为这个海岛的名字.这个标志哥伦布在加勒比海巡航开端的海岛位于小安的列斯群岛的中部.
在一个以哥伦布的旗舰命名的叫马里加朗特岛的海岛上稍事停留以后,船队又继续向北驶进,不久就靠岸在草木茂盛的火山岛瓜德罗普.在这里,船员们发现当地的加勒布人有吃人的习性,美味的菠萝他们也是在这里首次尝到的.
在继续向北的航行中,船队又经过了一系列海岛——圣基茨、雷东达、安提瓜、蒙特塞拉特、尼维斯,这些海岛的许多名字都是哥伦布起的.11月13日,船队停在圣克罗伊岛,14日,第一次武装冲突在他们与加勒布人之间发生了.船队通过长长的维尔京群岛,沿着波多黎各南岸行进.11月22日,船队通过了莫纳海峡,他们前次登陆的地方——伊斯帕尼奥拉出现在眼前.
11月28日,船队到达达纳维达德,他们发现寨堡已经被烧毁,在这里留守的人也无影无踪了.原来哥伦布派驻在这里开掘金矿的人没有去采金却到处掠夺、抢劫、霸占妇女,这惹怒了岛上的土著人,把他们全部杀死了.于是哥伦布不敢在这里驻扎,而是率领船队到东边估计100英里外的伊萨贝拉,并且在那里又建立了一个新殖民地.而后他们对这个海岛的内陆进行了几个月的考察,最后确认这里并不是日本国.4月底,哥伦布的弟弟留下来驻守,而哥伦布自己率3艘帆船到古巴南岸去勘察.在那里还是没有找到黄金,于是他们决定于5月5日出发到热带海岛牙买加去寻找.约1个星期之后,他们又失望地从牙买加回到了古巴.在这以后的1个月中,在哥伦布的带领下,船队谨慎地,缓缓穿过了布满暗礁和小岛的位于古巴南岸的弯曲狭长的海湾.
在9月29日回到伊萨贝拉之前,哥伦布又考察和绘制了牙买加和伊斯帕尼奥拉南海岸的地图.回到伊萨贝拉后,哥伦布发现在他们出海的5个月里,刚建立不久的新殖民地又是一片混乱.成帮结队的西班牙人在岛上来回游逛,不时地吓唬当地土著人,偷窃他们的黄金,抓人做苦役,因此一场公开的战争不久就爆发了,由于情势所逼,哥伦布也不得不率军队参战,对土著人进行屠杀.从1492年开始的50年中,伊斯帕尼奥拉岛上的几十万阿拉瓦克人几乎遭到了灭绝.