第23章 主要组织相容性复合体
(major histocompatibility complex,MHC)
MHC是由一群紧密连锁的基因群组成,定位于动物或人某对染色体的特定区域,呈高度多态性.
其编码的分子表达于不同细胞表面,参与抗原递呈,制约细胞间相互识别及诱导免疫应答.
不同种类哺乳动物MHC及其编码产物的名称各异.
小鼠的MHC称为H-2复合体.
人类的MHC通常称为HLA基因或HLA复合体.
其编码的分子表达于白细胞上,称为人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA).为和基因区分常称为HLA分子或HLA抗原.
第一节 人类MHC基因(HLA复合体)
1.定位 第6号染色体的短臂
2.分区 分Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ类基因区
Ⅰ类基因区中A,B,C基因座为经典Ⅰ类基因
Ⅱ类基因区包括HLA-DP,-DQ,-DR3个经典Ⅱ类基因
Ⅲ类基因区包括编码补体C4,C2,B因子的基因及某些炎症相关的基因.
第二节 MHC分子的结构
1. MHCⅠ类分子
α链和β2m非共价结合的异二聚体糖蛋白分子.
[1]α链由胞外区,跨膜区和胞内区组成.
胞外区: α1,α2 和 α3
封闭的肽结合槽 非共价结合β2m
(容纳8~12个aa) 结合CD8分子(Tc)
多态性的基础
跨膜区,胞内区:穿胞膜入胞内,锚定Ⅰ类分子
有助于维持Ⅰ类分子天然构象的稳定性
2. MHCⅡ类分子
异二聚体分子(α链和β链).
均由胞外区,跨膜区和胞内区组成.
[1] 胞外区 α1, β1 α2,β2
开放的肽结合槽 Ig超家族
(容13～17个aa) 结合CD4分子(Th)
多态性的基础
槽外侧可结合超抗原
[2] 跨膜区 ,胞内区 作用似Ⅰ类分子.
分子结构 HLA-I类分子 HLA-II类分子
肽结合区 α1+α2 α1+β1
(多态区) 封闭槽 开放槽
(容纳8-10AA) (容纳13-17AA)
Ig样区 α3+β2m α2 +β2
组织分布 有核C(淋巴C) B,Mφ,DC等APC
(细胞膜 ) 除神经C, 腺上皮C,活化T
滋养层C 外 血管内皮C,
功能 识别内源性抗原肽 识别外源性抗原肽
(辅助受体) CD8-α3 CD4-β2
限制CTL的识别* 限制TH的识别*
MHC分子的生物学功能
(一)MHC分子是抗原递呈分子
内源性抗原
外源性抗原
APC
MHC分子-抗原肽
复合体
T细胞
免疫应答
(二)参与T细胞分化及中枢性免疫耐受的建立
(三)MHC限制性
TCR(T细胞抗原受体)在识别抗原肽的同时,必需识别自身MHC分子,此即MHC限制性.
第四节 MHC的遗传特点
一, 单元型遗传
通常将HLA单元型以一个完整的遗传单位由亲代传给子代, 称之为单元型遗传.
HLA单元型:紧密连锁在同一条染色体上的HLA诸位点上等位基因的组合称为HLA单元型.
HLA基因型:体细胞中一对同源染色体上HLA单元型的组合称为HLA基因型.
HLA表型(基因型的表达产物)
二, 多态性(复等位基因)
在随机婚配的群体中,染色体同一基因座位上存在多个等位基因,这就是多态性(复等位基因).
多态性可导致群体中不同个体所拥有的等位基因的差别.
现知HLA复合体是人体多态性最为明显的基因系统.
MHCⅡ类基因 MHCⅠ类基因
HLA多态性形成的原因
主要有:
1.复等位基因
2.共显性表达:指有些常染色体上的等位基因彼此间没有显性和隐性之分,可同时表达,HLA复合体中每一个等位基因均为共显基因.
三,连锁不平衡
HLA复合体等位基因在人群中有各自的基因频率.
基因频率是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和的比例.
由于HLA复合体各座位的等位基因紧密连锁,使得实际上各基因并非随机地组成单元型,某些等位基因经常(或很少)连锁在一起,从而出现连锁不平衡.
第五节 HLA在医学上的意义
一,HLA与疾病的关系
(一)HLA与疾病的相关性
通常用关联进行研究.关联是指两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布,以相对危险率来评估.
(二)HLA表达异常与某些疾病的关系
1. HLAⅠ类分子表达异常
肿瘤细胞表面表达HLA-Ⅰ类分子缺失或密度降低,或HLA型别变异,使Tc不能对其识别.
2. HLAⅡ类分子表达异常
(1) HLAⅡ类分子表达缺陷
如:裸淋巴细胞综合征患者
(2) HLAⅡ类分子异常表达
如:某些器官特异性自身免疫病患者
可能以组织特异性方式将自身抗原递呈给自身反应性T细胞,从而启动致病性自身免疫应答.
二,HLA与器官移植的关系
被移植器官或组织的存活率高低,与供,受者间的HLA是否匹配或匹配程度密切相关.
近年发现,HLAⅡ类分子的配合比Ⅰ类分子更为重要.
测定血清中可溶性HLA分子含量,有助于监测移植物的排斥危象.
三,HLA与输血反应的关系
多次接受输血的病人可发生非溶血性输血反应,主要表现为发热,白细胞减数与荨麻疹等.
这类输血反应大多是由于病人血液中存在抗白细胞和抗血小板HLA分子的抗体所致.
四,HLA与母胎关系
成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLAⅠ类分子,使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子;
滋养层细胞表达非经典的Ⅰ类分子HLA-G,HLA-E,可与子宫蜕膜的NK细胞,CTL细胞的抑制性受体结合,形成母体对胎儿的耐受.
五,HLA在法医学上的应用
由于HLA复合体的高度多态性,个体的HLA复合体可视为伴随个体终生的特异性遗传标记.
HLA基因型和/或表现型的检测,已成为法医学上个体识别和亲子鉴定的重要手段 .
要求
掌握概念:MHC, HLA ,MHC限制性,
掌握HLA复合体基因定位和分区
掌握经典HLA-Ⅰ类,HLA-Ⅱ类分子 分布,功能特点
熟悉HLA与临床的关系,MHC分子生物学功能