密西西比河汇聚了250多条支流,流域面积达322万多平方公里,占全美国领土的百分之四十多,居世界流域面积第三.密西西比河西侧支流大多发源于落基山脉,有密苏里河、阿肯色河、雷德河等；东侧支流大多发源于阿巴拉契亚山地,有俄亥俄河、田纳西河、康伯河等