刘毅,字仲雄,东莱掖县人.从小就有孝敬父母的品行,年轻时磨练高洁的操守,但喜欢评论人物优劣,那些王公贵人望见他的仪容风采也敬畏他.寄居在平阳的时候,太守杜恕请他做功曹,他淘汰了郡里的官吏一百多人,在三魏一带出了名.当时的人们做歌谣唱道：“只听说刘功曹,没听说过杜太守.”魏末,依据分部考察的结果的结果推荐他为孝廉,征召他做了司隶都官从事,京城一带官吏都谨守法度.刘毅要弹劾河南府尹,司隶校尉不准,说道：“捕捉野兽的狗,小老鼠也可以爬上它的背.”刘毅说：“如果既能捕兽,又能杀鼠,对狗有什么损害呢?”丢掉任官的符信就离开了.
晋武帝即位,因刘毅忠贞正直,让他掌管谏官.后来又转任司隶校尉,督察管理豪门大户,京城官吏都谨守法度.他管辖范围内的违纪官员听到他任职的消息后弃官而逃的很多,当时人们把他比作西汉时的诸葛丰、盖宽饶.皇太子朝见,乐队快要进入东掖门了,刘毅认为这是（对皇帝）不敬,把他们阻挡在门外,并且上表弹劾太子师傅以下官员.直到皇帝下诏赦免他们,他们才得以进入皇城.
晋武帝曾经到南郊外祭祀,祭祀仪式完成之后,武帝感慨地回刘毅说：“你把我比作汉代的哪个皇帝?”刘毅回答说：“你可以比作东汉末年的桓帝、灵帝.”武帝说：“虽然我的德行不如古人,还是能克制自己（尽力）为政.我又平定了江南,统一了天下,你把我比作桓帝、灵帝,恐怕太过分了吧?”刘毅回答说：“桓帝灵帝卖官,钱收进国库里；您卖官,钱却收进私人家里,从这一点来看,（您）恐怕还不如（桓帝灵帝）啊.”晋武帝大笑说：“桓帝灵帝的时代,没有听到过这样的话.现在有（这样）耿直的臣子,所以我和桓帝灵帝还是不同啊.”
刘毅整天忙于公事,每天天不亮就等着上朝,言谈议论恳切直率,不屈不挠,被朝廷内外的人所敬仰.（即使）他的妻子儿女有过错,也要马上惩罚.他做事就是这样公正,但由于严峻刚直,没能作到三公辅相.皇帝因为刘毅清贫,赏给他三十万钱,并且每天供给米粮和肉食.太康六年刘毅去世,晋武帝手抚着几案震惊地说：“我失掉了这样一位有名的大臣,没能让他活着作到三公的官职.”当即追赠和三公相同的仗,派使者监管护卫他的丧事.